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撰文 | Qi


胰高血糖素样肽1GLP1)是一种肠促胰岛素激素,通过其受体GLP1R来诱导胰岛素分泌,但体内DPP-4对GLP1的迅速降解限制了其在肥胖症和2型糖尿病(T2D)的治疗潜力。GLP1R激动剂——利拉鲁肽(liraglutide)的氨基酸序列与GLP1有97%的相似性,所携带的额外的白蛋白结合脂肪酸侧链可减少DPP-4对其的切割并延长其半衰期【1, 2】。利拉鲁肽可减少食物摄入、增加脂肪酸氧化,并诱导体重减轻,已被批准作为患或未患T2D个体的抗肥胖治疗【3】。大量研究表明利拉鲁肽可以在微血管水平,或在脑室周围器官(CVOs)如正中隆起(ME)或后极区(AP)穿过血脑屏障(BBB)抵达下丘脑内侧基底部的靶细胞来调节能量代谢,但确切的运输路线仍然未知【4, 5】


然而,手术切除AP并不能影响利拉鲁肽的药效。研究人员发现在ME中,一种成为“tanycytes”的高度特化的室管膜胶质细胞能够充当“守门人”,将瘦素和生长素释放肽等代谢信号转运到脑脊液【4, 6】,考虑到这群细胞可以通过ME毛细血管的有孔内皮壁与血源性营养物质和激素直接接触【7】,那么是否也可以介导利拉鲁肽进入下丘脑内侧基底部,从而使其能够调节能量稳态呢?


近日,来自法国EGID的Vincent Prevot团队和Caroline Bonner团队在Cell Metabolism杂志上合作发表了一篇题为Tanycytes control hypothalamic liraglutide uptake and its anti-obesity actions 的文章,他们证明利拉鲁肽能够绕过血脑屏障,通过tanycytes穿梭到下丘脑中的靶细胞。如果选择性沉默tanycytes中的GLP1R或通过肉毒杆菌神经毒素表达抑制tanycytic转胞吞作用,会阻碍利拉鲁肽的转运并阻断其对食物摄入电脑、体重减轻和脂肪酸氧化等抗肥胖作用。总之,描绘了利拉鲁肽的运输路线,强调了tanycytes作为代谢稳态关键“守门人”的地位。



为了在进入大脑的过程中“捕获”利拉鲁肽以确定其运输路线,研究人员通过颈静脉内给药并对它进行了荧光标记。有趣的是,在注射后60 s,利拉鲁肽没有穿过BBB的微血管内皮细胞,而是通过ME的有孔血管外渗,短暂的出现在下丘脑弓状核腹正中(vmARH)的tanycytes和神经元胞体中。随后,他们利用transwell系统中的原代培养物研究了tanycytes在利拉鲁肽转运中的作用,体外脉冲追踪实验显示125I-利拉鲁肽被tanycytes快速吸收,若去除放射性标记底物,其胞内浓度立即下降。


为了确定tanycytes的转胞吞作用是否介导利拉鲁肽诱导的下丘脑神经元激活,研究人员利用了能特异性抑制SNARE介导的胞吐作用的、表达肉毒杆菌毒素血清型B轻链(BoNT/B)的小鼠模型,将重组蛋白TAT-Cre注射到BoNTB-EGFPloxP-STOP-loxP小鼠的第三脑室来实现tanycytes中的BoNT/B表达【8】,简称为“iBot”小鼠。值得注意的是,与对照组相比,在静脉注射利拉鲁肽之后,并未能显着诱导iBot小鼠下丘脑神经元中的cFos(神经元激活标志物)表达,说明阻断tanycytes中的囊泡运输会减弱下丘脑中利拉鲁肽介导的神经元激活,并证实利拉鲁肽是通过tanycytes的转胞吞作用进入下丘脑。


接下来,研究人员进一步探索利拉鲁肽在iBot小鼠中的抗肥胖作用。利拉鲁肽能显著降低对照组小鼠的食物摄入、促进与脂肪酸氧化增加相关的体重减轻和脂肪量减少,相反,在iBot小鼠中这些效应均被消除。为了确定tanycytes中的GLP1R表达是否在这一过程中发挥作用,研究人员利用shRNA沉默Glp1r表达,与iBot小鼠一样,Glp1rTanycyteKD小鼠对利拉鲁肽对食物摄入、体重减轻和脂肪酸氧化的影响具有抗性。


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迄今为止的研究虽然证明利拉鲁肽对减肥的影响,但并未指明其进入大脑的确切途径。这项工作表明,血源性利拉鲁肽并非由不表达GLP1R的内皮细胞介导穿过BBB,而是通过tanycytes的转胞吞作用直接作用于下丘脑中的靶神经元以调节能量稳态,强调了这群细胞的关键“桥梁”作用。


原文链接:

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2022.06.002


制版人:十一



参考文献


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