From：WORLD NEUROSURGERY 124: 237-250, APRIL 2019
原著作者：Danika Paulo、译者：刘岩松，审校：齐洪武，
控制颅内出血对于神经外科成功进行手术和预防术后出血等严重并发症至关重要。本文回顾了从19世纪初至今，神经外科有效止血方法的历史演变。这些止血方法的主要类别（如机械，化学和热学）在文中按时间顺序予以描述和讨论。本文意图在于对神经外科的各种止血方法进行溯源，这些方法随着我们不断积累的医学和外科知识而发展起来，并为未来的创新和改进提供参考。
引言
在神经外科领域，颅内出血所带来的挑战是独一无二的。直到19世纪末期，神经外科医生仍只能使用不顺手的普通外科手术器械，而这些器械还是无菌手术时代之前的简陋器械。在此之后，能有效控制颅内出血的手术器械开始逐步发展，了解这些历史对于将来止血方式的改进和创新显得尤为重要。在本篇文章中，我们回顾了止血在神经外科的发展历程，从萌芽至成熟，这些止血方法的进步促进了神经外科的发展。各种不同的止血法可归纳为三个类别：机械止血法、化学止血法、热学止血法。
第一部分 机械止血法
控制出血和休克
在早期的神经外科手术中，出血和出血性休克极为常见。19世纪末期，人们开始特别关注于通过调整病人头部及躯干的位置来减少出血。德国神经外科医生Fedor Krause（1857-1937)和现代英国神经外科创始人Victor Haden Horsley爵士（1857-1916)发现，病人处于仰卧位时失血量更多，这一观点在当时备受推崇。他们建议抬高头部来降低病人头部静脉的压力，从而减少颅内出血。法国神经外科开创者Thierry de Aartel(1875-1940)据此进一步提出了坐姿的手术体位。Robert Dawbarn在1907年报道，为了治疗休克，术前他在病人的两条大腿根部都绑了止血带，如果在手术过程中血压下降，他就释放止血带，使病人进行自身输血。
20世纪初，控制头皮出血最常使用的方法是止血带。许多外科医生会选用简单的橡胶管或者Esmarch绷带（三角巾）（图1），但两者的使用都很难兼顾无菌原则。美国外科医师协会的创始人George W. Crile(1864-1943)使用橡胶套覆于病人整个头皮来止血。美国第一位神经外科医生William W. Keen(1837-1932)则使用气动止血带或橡胶圈来止血。1893年，M.Allen Starr(1854-1932)认为橡胶止血带是失败的，因为它对动脉不能施加足够的压力，仅仅只能对静脉施加压力，反而加剧了静脉出血。现代神经外科之父Harvey Cushing(1869-1939)于1904年发明了充气止血带，但后来放弃了对它的使用，取而代之的是使用一种带有可调扣的简单橡胶圈。1914年，Landon制作了一种由柔性钢制成的金属止血带。
图1.用途广泛的Esmarch绷带。(From Wikimedia Commons public domain.)
George Crile通过对双侧颈总动脉进行暂时性阻断，并在切口两侧用活动缝线拉紧头皮切口，形成缺血组织带，从而控制头皮出血。他于1902年报道采用这些技术施术后，手术时间缩短，术中失血量减少，并且没有神经功能缺损。美国神经外科另一位先驱Charles Frazier(1870-1936)，后来也提出了同样的方法。其他的方式，如Lothar Heidenhain(1860-1940)在头皮切口的两侧使用了紧且深的连续缝合，贯穿全层深达及骨。而M. Makkas和Vorschutz使用回针缝法加固缝合头皮。1906年，德国的Kredel医生按照头部的轮廓制作了一种可弯曲的金属板，并用强力丝线固定金属板紧压头皮止血（图2）。1916年Hobart Hare(1862-1931)报道在他所尝试的所有头部止血带和缝合技术中，Landon金属止血带是最有效的止血装置。
图2.紧贴头皮的弯曲金属板示意图。(Used with permission from Krause F. Surgery of Brain
& Spinal Cord. New York, NY: Rebman Co.;1912.)
Frazier和Cushing还在皮瓣底部和头皮伤口周缘用纱布垫和止血钳进行压迫止血。Cushing通过肾上腺素局部浸润进一步控制头皮出血。1936年，Raney头皮夹设计出来并被采用，迄今仍是神经外科医生手术托盘中不可或缺的一部分。其原理是通过施加恒定的闭合力来安全可靠地预防或停止头皮出血。发展至现代，Raney头皮夹由一次性无菌塑料制成，使用方便。
头皮切口的设计也可以减少出血。最初，十字形的皮肤切口被广泛应用，但这种切口不足以显露大的病变，相应的严重出血也极为常见。出于以上电脑原因，Horsley提倡采用半月形或马蹄形的切口，这样的切口设计可以避开头皮动脉主干；Wilhelm Wagner（1848-1934）设计的马蹄形皮瓣在他那个时代成为了标准切口。意大利的Francesco Durante（1844-1934）提出直角直切口的皮瓣设计。Cushing则将切口的基底置于前额，设计额叶皮瓣。Ernest Sachs(1879-1958)和Walter Dandy(1886-1946)后来采用了相似的切口，将切口隐于发际线内。
Cushing侧脑室穿刺法
在大多数颅内病变，尤其是后颅窝肿瘤，如果有过多的硬脑膜性或者骨性颅外出血，Cushing会使用脑室穿刺针穿刺侧脑室。他在1909年首次报道了这一技术，并且在约翰霍普金斯医院进行小儿后颅窝手术时常规应用。脑脊液释放后减少了颅骨和硬脑膜的出血，并且可防止打开硬脑膜时出现危及生命的小脑膨出。这种操作大大提高了幕下手术的安全性。
吸引
吸引技术问世前，术中出血进入术野预示着灾难性的后果。吸引技术的发展使外科医生可以充分显露止血点，然后用凝血或结扎方式将其控制。吸引辅助促使止血变得更加成熟和精准。1914年，耳鼻喉科医生首次采用了吸引技术；1927年，瑞典神经外科医生Herbert Olivecrona(1890-1981)首次将该法用于神经外科。Cushing使用连在橡胶导管上的手动球形吸引器作为吸引装置。1927年，Temple Fay(1895-1963)发明了兼有冲洗和吸引功能的装置。Henry Heyl(1906-1975)在吸引器的顶端加入了电凝止血组件。Dandy这样赞扬用途广泛的吸引装置：从撕裂的颈内动脉到岩静脉，从充满血液的脑室中吸除血液，从三叉神经和梅尼埃病手术中的脑池以及大脑、小脑的囊肿中吸除液体，吸引装置都能发挥良好作用。早期神经外科医生常因吸引操作不慎而造成脑组织的电脑副损伤。Frazier设计出一个更细小的吸引头端来防止以上情况发生，后来这种吸引器以他的名字命名。Gazi Yasargil是一位杰出的土耳其神经外科医生，他发明了可以调节压力的吸引装置，并配置一个圆钝的吸引器头，以减少对组织的损伤。
止血钳
古希腊的解剖学家、医生Erasistratus(公元前304-250)在特尔斐神殿上的碑文记载了一种“铅镊”，这是已知最早的止血钳。法国陆军外科医生Ambroise Paré(1510-1590)为止血钳的进一步发展做出了重要贡献。他设计的止血钳为“becde-corbin”或称乌鸦嘴，它使外科医生在结扎时能够轻松抓住并夹持血管。之后Paré又在该装置上加入了一个弹簧，使器械的钳口保持张开，直到血管被夹住（图3）。Karl Ferdinand von Graefe(1787-1840)对镊子进行了改进，他发明了一种装置使镊子保持闭合，并将其重新命名为“动脉钳”。他用这种工具替代了动脉钩和拉钩，后来又进行了改进，使其能够进行结扎。
图3.Ambroise Pare′的肖像和其设计的止血钳 “bec-de-corbin”。 (Used with permission from Pare, A. Cinq Livres de Chirugie. Paris: Andre′ Wechel; 1572.)
结扎
结扎是最古老的止血法之一。古希腊、罗马、阿拉伯电脑的许多医生都曾对这种方法进行了记载。Hippocrates使用称之为“apolinose”的麻线绑扎法，而Galen推荐使用凯尔特人的亚麻线，Avicenna则使用不易腐烂的卷曲猪毛。
这种结扎法在中世纪失传后，病人只能忍受铁器灼烧止血的痛苦。直到1552年，Ambroise Paré在一次截肢手术中结扎病人腿部出血的血管，使病人免受炽铁烧灼的折磨，结扎法才被重新使用。他对结扎法的启用被称为“外科手术史上最大的进步”。
在19世纪末期，神经外科对结扎技术的应用不像其他学科那么广泛。1886年Horsley的记录表明，当时结扎技术主要用来结扎损伤区域的血供。对于肿瘤，当时通常用弯针上的细线缠绕病灶。必要时，用丝线或羊肠线制成的结扎物可以深入捆扎，“成群结队”地包围住组织。Cushing用两排细线结扎包围病变并在它们之间切开。
止血夹
止血夹技术起源于南美的简单皮肤伤口闭合术。南美人把伤口边缘对合在一起，并将其用切叶蚁强有力的下颚咬合。当切叶蚁的下颚闭合，他们切断切叶蚁的躯体，就留下了一个天然的夹子（图4）。法国外科医生Gaston Michel最先设计出了金属止血夹。欧洲的Hvltl和Fischer于1908年首次报道了它在外科手术中的应用。
图4. 将切叶蚁用作天然的夹子，如草图(A)及照片(B)所示。(Used with permission from Ann Surg. 1911;54:1-19.)
Cushing研制了可植入式金属夹并应用于神经外科手术。最初的Cushing夹是手工制作的，使用者将银丝紧紧地缠绕在金属杆上，让银丝在纵向形成隆嵴，再将银丝横向切断，形成单个开环状银夹，并装载于银夹台上。夹子的材质选用银是因为银可以降低感染率。1911年Cushing首次报道了他将Cushing夹应用于1例胶质母细胞瘤病人。术中在将胶质瘤中央坏死部分去除后，Cushing把供瘤血管分离出来，搭在玻璃洗盘中用银夹夹闭。
Cushing夹发明后在神经外科广泛使用，甚至普通外科手术也时有应用。有时开颅手术放置了较多的银夹，以至于日后复查时，银夹在颅骨硬膜上相对位置的移动可作为肿瘤复发的信号。随着时间的推移，Cushing夹使用逐渐受限，目前仅用于无法通过电灼止血的较大血管。
这里我们展示了Cushing夹的组件和装置照片；此前，Cushing的原稿只发表过草图（图5）。
图5. Cushing夹的照片。(Used with permission; photograph taken by Gaurav Gupta).
后来，经过对Cushing夹不断地修改和改进，产生了McKenzie夹。一些外科医生使用钽作为银的替代品，是因为钽与活体组织的相容性以及与磁共振成像(MRI)的兼容性更好。
骨堵塞止血
早在1845年，正规外科教科书就已经描述了通过堵住骨出血部位来止血的方法。Walter Dandy在《The Brain》中写道，用锋利的骨钉堵住棘孔是一种常规止血方法。这种方法一直延续到20世纪60年代。Krause通过骨钩对颅骨出血口施加压力，并前后扭转骨钩以止血。他还用“象牙钉”（图6A）钉入出血口并原位压迫固定以止血。法国医生deMartel和Rochard于1918年曾对这种方法进行了详细描述。其它骨塞材料还包括木材和药棉。Krause在《脑和脊髓外科》(Surgery of the Brain and Spinal Cord)一书中写道：颅骨外板和内板之间的松质骨（板障）的出血可以用骨凿（图6B）或剪骨钳压碎外板和内板的骨质来控制。
图6.（A）Krause骨钩草图。（B）骨凿草图。(Used with permission from Krause F. Surgery of Brain & Spinal Cord. New York, NY: Rebman Co.; 1912.)
骨蜡
Horsley被认为是第一个使用骨蜡的人。直到现在的神经外科手术中，骨蜡仍被用于颅骨的止血。
直到19世纪末，古老的颅骨钻孔是唯一常规进行的颅骨手术。当时，颅骨出血严重阻碍了颅骨手术的进一步发展。起初，医生通过模型蜡或烛蜡来控制颅骨出血。1884年，Horsley就职于伦敦大学，在那里他进行了许多脑功能定位实验，并于1886年成功地完成了第一例实验性垂体切除术。
Horsley对犬的颅骨出血进行了实验，并且邀请了著名的药师P. W. Squire进行协助。Squire发明了用蜂蜡和杏仁油代替模型蜡的配方。这种材料经过煮沸消毒，灌入瓶子中保存。Rushton Parker于1892年在《The British Medical Journal》发表的文章中报道了骨蜡首次在临床手术中的成功应用，他用骨蜡填塞阻止了横窦出血，并致谢Horsley提供了骨蜡。与Horeley最初使用的骨蜡成份十分相似，我们现在使用的骨蜡是由88％的精制蜂蜡和12％的棕榈酸异丙酯所合成。
然而，Horsley的骨蜡可能会引起慢性炎症，其机械障碍影响了骨再生，并且降低了骨松质的细菌清除率。其引起的相关并发症包括异物肉芽肿以及骨蜡脱落至乙状窦。这些并发症促使人们对骨蜡的替代产品进行研究。1950年，Geary和Frantz发明了一种可吸收聚乙二醇复合物，可释放止血的氧化纤维素。他们在肋骨骨折的实验模型中证实，这种新材料是一种有效的可吸收止血剂。与骨蜡相比，这种材料只会产生轻微的炎性反应。即便如此，骨蜡仍是最常用的骨止血剂。
明胶海绵
古希腊人和罗马人最早记载了使用浸有水或酒的海棉止血。1945年，Upjohn公司实验研究室的两位化学家John Correll和E. C. Wise发表了一篇论文，描述了由特殊明胶溶剂制作的一种新型水溶性海绵，在使用之前需风干和消毒。制干后该产品很轻，无弹性，质地较硬，多孔，可被裁成任何想要的形状，其主要优点是抗张强度高，可进行高强度加工而无崩解风险。此外，明胶是一种非抗原蛋白，尽管它是由纯化的猪皮所制成，但它几乎不含有会引发过敏反应和沉淀反应的芳香族氨基酸。明胶海绵可吸收45倍自身重量的血液，当它潮湿的时候，会粘附于不规则的出血部位表面。浸泡凝血酶的明胶海绵可使松质骨出血发生率比对照组降低75%。
在Correll和Wise实验的基础上，Richard Light和Hazel Prentice进行了大量的体内研究。根据对56只猴子颅内植入明胶海绵后的组织学研究，他们得出结论，硬脑膜和大脑对明胶海绵的容受性良好。明胶海绵产生的轻微细胞反应与血凝块引起的反应相似，在20-45天内通过组织消化和吞噬消失。Light和Prentice还报道了使用明胶海绵成功修复撕裂的静脉，如上矢状窦，且不会引起血管内血栓形成而影响血管的通畅。Pilcher则报告了有关神经外科术中使用明胶海绵的大样本临床系列研究。
有些外科医生更喜欢用明胶糊，它是由明胶和生理盐水混合制成的。在一项与含凝血酶的明胶海绵对比研究中，结果显示明胶糊使出血时间减少了10％。明胶糊的另一个优点是不会阻碍骨骼的正常愈合。即便如此，明胶海绵临床使用最为普遍。
在磁共振时代，术后复查由于明胶海绵、血液、血浆渗出物的混合物呈现为不均匀信号团，可能与硬膜外血肿或脓肿等病理过程相混淆，因此在分析术后MRI时必须谨慎。明胶海绵的其它缺点包括引起伤口感染的风险增加，以及吸收血液后膨胀导致附近神经组织受压。
第二部分 化学止血法
止血剂与腐蚀剂
在古希腊和中世纪时期，使用止血剂是一种重要的止血方法。当局部应用时，它们促进血栓形成和血管收缩；但同时它们也损害了邻近的健康组织。此外，永久止血依赖于止血剂产生的焦痂，这种焦痂往往是脆弱和不牢固的。现代神经外科已不使用止血剂止血；出于学术兴趣，有关止血药剂的概述见表1
表1.止血剂和止血药举例
止血剂
止血药
酸、明矾、氯化铁、硫酸亚铁、硫酸锌、醋酸铅、硝酸银、狭叶胡、冷冻、蜘蛛网、单宁酸和所有的植物类止血剂
稀释的无机酸，尤其是硫酸；没食子酸；麦角碱；洋地黄；金缕梅；吐根；醋酸铅；松节油
腐蚀剂在17世纪被神经外科医生广泛使用。法国的Nicholas André（出生于1704年）最早撰写了一篇关于手术治疗三叉神经痛时使用腐蚀剂防止再出血的文章。André 的创新技术与传统的手术刀时代相比，失血更少，三叉神经再出血和再压迫的风险更低。
Cushing手术时使用Zenker固定液，一种含有氯化汞、碳酸氢钾、硫酸钠和冰醋酸的组织固定剂，用于摧毁垂体腺瘤及听神经瘤切除后残留的部分和封堵脑膜。Horsley使用了较弱的稀释溶液（1：10,000）进行冲洗。
肾上腺素
1901年，Emil Mayer首次记录了将肾上腺素用于止血。自此之后该技术被神经外科界广泛采纳，并成为开颅前头皮止血的主要手段。1909年，Braun通过在肾上腺素中添加普鲁卡因改善了这种技术，并提倡在病人全身麻醉的情况下使用该法进行头皮局部浸润麻醉。
过氧化氢（双氧水）
Epstein和Mawk博士在20世纪80年代末最早发表了过氧化氢应用于人体止血的文章。过氧化氢的主要作用机制是使血管收缩。此外，它也是一种抗菌剂。Olivecrona拓展了其适应证，用于脑表面止血。
然而，过氧化氢由于对健康组织的损害作用而不再被广泛使用。过氧化氢可破坏血脑屏障，进而导致血栓形成。由于它是不带电荷的分子，因此具有穿透血管壁的能力，并且在管腔内转化为水和氧气时会产生气泡，从而导致微栓塞和血管堵塞。过氧化氢还可以在术中影响血液动力学的稳定性（例如，诱发严重的心动过缓）。
凝血酶和纤维蛋白
1964年，英国血液学家Robert MacFarlane提出了凝血级联的经典假说。凝血酶原转化为活性凝血酶，活性凝血酶又将纤维蛋白原转化为纤维蛋白；最终的产物是一种交联的纤维蛋白网状结构，它可以捕获红细胞并阻止出血。
凝血酶是由苏格兰外科医生Andrew Buchanan（1792-1882年）在19世纪30年代发现的，必须进行纯化和大量生产才能满足外科需求。一些资料认为William H. Howell（1860-1945年）是纯化凝血酶的第一人（1910年），也有人认为是Schmidt。随后凝血酶得到了更高的效价纯化，尤其是1933年Mellanby 和1938年Seegers所做的工作。第二次世界大战引发了大规模的国家献血工程，为生产大量凝血酶和纤维蛋白泡沫提供了原材料。纽约神经病学研究所的Karr和Ziff博士率先将其应用于神经外科。
纤维蛋白和纤维蛋白原分别由Malphighi在1686年和Fourcroy在19世纪初发现，纤维蛋白原在19世纪末期由Denis和Hammarsten纯化。Ernest Grey是Cushing的助手，于1915年分离了绵羊的纤维蛋白并将其用于猫的大脑半球进行实验。他的结论是纤维蛋白仅有助于血凝块的机械形成，而并不影响其中涉及的化学反应。他指出，将纤维蛋白浸入凝血因子溶液（例如Kocher-Fonio-Coagulin）中可加速血凝块形成，但使用时很繁琐。Samuel Clark Harvey对此进行了改进，通过加热塑化纤维蛋白将其转化成为一种纸样物质。
William Howell在20世纪时发现了肝素，同时他还证明了使用热的海绵或布可促进伤口凝血酶的形成，从而加速凝血。
纤维蛋白密封剂（纤维蛋白胶）
1972年，神经外科领域首次报道成功使用纤维蛋白密封剂作为粘合剂用于神经修复。纤维蛋白密封剂包含两个主要成分：纤维蛋白原和凝血酶。这些原料被分装在二体注射器里，两个注射器的针头末端形成了一个共同端口；钙离子存在的情况下，当二者混合时，它们会被激活以产生不溶性纤维蛋白。这个过程绕过了凝血的外在和内在途径，只复制了凝血通路的最后一步。过去常用牛源凝血酶，尽管已有自体凝血酶的制备方法，但目前使用的凝血酶是从志愿者捐献的血浆中所提取。使用人源凝血酶防止了牛源凝血酶可能产生的致敏反应。
纤维蛋白胶所含的合成材料（例如氰基丙烯酸酯）较少，所以可生物降解。因此，它不会导致明显的炎症，组织纤维化或异物反应。它会在几天到4周内被完全吸收。
弗吉尼亚大学的Christopher Shaffrey等人在1990年报告说，90%接受硬脑膜闭合术的病人使用纤维蛋白密封剂，可以防止3年内出现脑脊液渗漏。随后的研究表明，它在修补脑脊液漏、封闭血管吻合口、加强动脉瘤夹闭、肿瘤切除后止血以及内镜手术后硬膜闭合等方面具有实用价值。但由于纤维蛋白密封剂传播血源性传染病的风险，美国食品药品监督管理局（FDA）直到1998年才批准其上市。随后，百特医疗用品公司（美国伊利诺伊州Deerfield）量产的纤维蛋白密封剂Tisseel和Hemacure Corporation公司（加拿大蒙特利尔）量产的纤维蛋白密封剂Hemaseel APR销往世界各地。
使用纤维蛋白密封剂的缺点包括制备产品所需的时间和涂抹后形成血凝块需要1-2分钟。因此，在血管被夹住、血栓正在形成的情况下，纤维蛋白密封剂对于弥漫性毛细血管渗出或封闭动脉缝合线是最有效的，但并不适用于动脉快速出血或意外出血的情况。
FloSeal（伏血凝）止血蛋白凝胶
FloSeal基质由百特医疗用品公司制造，由牛源凝胶基质和人源凝血酶成分组成，仅在使用之前将两者混合，然后通过单筒注射器和专用涂药器尖端将混合物涂抹在出血部位。凝胶颗粒与血液或体液接触后体积膨胀约20%，以填塞出血，而人源凝血酶将纤维蛋白原转化为纤维蛋白单体，产生稳定的血凝块，可在6-8周内吸收。FloSeal止血的中位时间为2分钟（10分钟内成功率为96％）。与其他止血剂相比，它的优点包括：对湿润、活动性组织出血和高流量出血均有效；可应用于不规则的伤口表面；对硬和软组织表面均有效；适用于完全肝素化的病人。FloSeal最初是在20世纪90年代末上市的，1999年被FDA批准，2000年首次发行了关于它在外科手术中应用的出版物。
2002年，弗吉尼亚大学的Dilantha Ellegala等人发表了第一篇关于它在神经外科应用的报告。在293例经蝶窦入路手术的病例中，部分出现无法控制的出血，其中有19例使用FloSeal后立即止血，只有1例需要再次应用FloSeal止血。其他神经外科医师相继报道了在脊柱和颅骨手术中使用FloSeal获益：可减少应用部位的粘连和疤痕形成（对于椎板切开术）、控制难治性出血、减少对邻近健康组织的损害、缩短手术时间。幕上脑出血、脑室内出血、静脉窦出血、包括脑内动脉在内的大动脉、肿瘤出血和全身渗血也有应用FloSeal成功止血的记录。然而，这些报道都属于个案，目前尚没有FloSeal有效性的随机对照实验研究。
与FloSeal相关的一些风险包括硬膜外压迫脊髓（如果不小心将其注射到椎管内），病灶周围水肿（如果未去除过多的止血后产物），对牛源成分的过敏反应以及传播人源成分来源的传染病。其他并发症包括在无活动性出血的血管上应用或直接注射到血管中可能形成血栓、贫血、感染和出血等。
Surgiflo（可吸收止血流体明胶）
Surgiflo由爱惜康（美国新泽西州萨默维尔）生产，也是一种止血基质，2005年被FDA批准用于术中止血。与FloSeal不同的是，Surgiflo中的凝血酶是猪源的。Surgiflo会在活动性出血点形成厚基质，在2分钟内达到止血效果，并可保持其疗效长达8小时。
自从21世纪初Surgiflo临床应用以来，仅16篇论文报告了其在人体中应用的有效性，其中6篇涉及大脑或脊柱手术。2012年意大利发表的一项研究发现，与FloSeal相比，Surgiflo的制备时间减少了约80秒，并且生物降解时间也缩短了约两周，但这些区别并未造成在止血效率上的临床差异。这两种物质都能达到瞬间止血，也不引起任何直接相关的止血并发症。Surgiflo在经蝶窦入路手术中是止血首选，因其长且可延展的涂抹器尖端可在较小的空间中覆盖更大的范围。最近两项大型多中心试验比较了FloSeal和Surgiflo在脊柱手术中的疗效和成本效益比。虽然这两种止血材料之间没有明显的临床疗效差异，但FloSeal在成本效益比上可能更具优势。2014年发表的另一项研究评估了Surgiflo在脊柱手术中的疗效，将Surgicel应用于67例脊柱术中出现难治性出血的病人，发现Surgiflo置入脊髓硬膜外间隙可有效止血且无并发症。研究证明FloSeal和Surgiflo作为难治性出血的止血治疗方案，都是安全、生物相容性良好且有价值的。
局部止血材料
邮票状肌片
19世纪初，英国利兹地区的内科医生Charles Thackrah发现，血液流经伤口后凝结的速度比直接从血管中提取出的血液凝结速度要快。Schmidt更证明了组织的凝血作用，他将血液和组织混合在一个器皿中，发现血液立即凝固。由此他发现组织有凝血的能力，可以将凝血酶原变成凝血酶。在神经外科中，Cushing和Horsley分别描述了刚分离的新鲜肌肉移植物可成功控制硬脑膜、静脉窦和大脑的出血。Cushing使用的邮票状肌片是将肌肉压平，并切成邮票大小的正方形。Dowman在1914年报道了他使用筋膜止血的经验。Howell发现了组织凝血活酶，解释了组织的促凝特性。与此一致的是，Horsley发现肌肉在煮沸后失去了止血功能，这可能是由于凝血酶原的变性。如今，肌肉和筋膜移植在神经外科中用于紧密闭合和重建。
神经外科的敷料和脑棉
直到19世纪末期，外科手术敷料都来自从纺织厂地板上收集的废弃棉。1876年，新泽西州的Robert Wood Johnson听闻灭菌术的创始人Joseph Lister谈及隐藏在无菌敷料中的“隐形刺客”。有鉴于此，Johnson设计了一种新型的外科敷料，这种敷料是现成的、无菌的，并且可以独立包装。1885年，R. W.Johnson和他的兄弟成立了强生公司。到了1890年，强生公司开始先用干热技术处理棉花和纱布，然后再用蒸汽和压力来生产一种既防腐又无菌的产品。因为他们的新发明，强生公司被认为是最值得信赖的外科敷料生产公司。
Cushing提倡使用由黑色缠带标记固定各种尺寸的小纱布或纱布头，以便即使它们沾上血迹也可以很容易地辨认。他还报道了在20世纪初首次使用棉片，也称脑棉或神经外科海绵。他发现用生理盐水浸泡的棉花在清理脑膜表面方面优于其他材料。当将其挤压成扁平垫，用黑色缝合线做标记时，这些棉片也是最安全、最有效压迫大脑深部伤口的物质。然而，这些早期的脑棉经常磨损和掉线，掉下的碎屑会导致炎症，或意外留存于伤口内。Cushing的同时代人，包括Oppeheim，Lanphear，Horsley和Kohler，都尝试了其他材料，例如碘仿纱布甚至卫生棉条。
现如今，脑棉是神经外科最常用的工具之一。脑棉放置于硬膜内，用于保护神经组织免受金属器械的损伤，有助于切开和吸收脑脊液、血液或其他液体。DePuy Synthes使用压缩人造丝优化了设计，压缩人造丝在不到1秒的时间内可吸收超过自身5倍的重量，同时可保持柔韧性和多孔性。制造商还在脑棉上增加了X射线下可显影的蓝色或绿色线条，并通过精密切割将磨损减少至最小。使用脑棉前保持湿润已成为标准做法，因为干燥的脑棉容易粘附在神经组织上，并在取出时造成损伤。在使用激光的过程中，干燥脑棉也是潜在的着火因素。2015年，Kinoshita等人开发了一种“非粘附性”神经外科脑棉设计，以及一种客观评估脑棉止血功效的方法。
Oxycel（氧化纤维素）与surgicel（再生氧化纤维素）
1942年，伊士曼研究实验室的Yackel和Kenyon发明了一种新型材料：氧化纤维素（Oxycel）。Oxycel是被一氧化二氮氧化的纤维素。这种氧化将某些羟基转化为羧基，从而在生理pH下溶解该材料。最初，Oxycel的止血作用被认为是纯机械的，主要提供用于形成血凝块的基质。但是，纽约哥伦比亚大学的Frantz，Clarke和Lattes进行的实验表明，纤维素酸与血红素之间的反应具有特定的止血活性，并产生特征性的棕色。但是，添加凝血酶以增强氧化纤维素效果不佳，因为凝血酶的酸性pH环境会破坏氧化纤维素。
Surgicel（再生氧化纤维素）是氧化的“再生”纤维素(即，人造丝)。在化学结构上，氧化纤维素和再生氧化纤维素是相似的。单独使用时，两种材料均不能阻止中动脉、大动脉或脑膜静脉窦的出血，而明胶海绵的机械止血效果更好。相反，纤维素产品更适用于辅助控制毛细血管、静脉或较小的动脉出血。它通过提供血凝块的形成基质迅速止血，且在植入部位易于吸收，而组织反应极少。尽管血凝块在2天到6周的时间内可以在任何地方被吸收，但人体无法分解和吸收纤维素，这可能导致慢性炎症。
Oxycel的主要缺点是它阻止了损伤部位的再上皮化。而Surgicel没有这种缺陷，不会妨碍组织愈合。这些材料的其他缺点包括造成骨骼的愈合或生长迟缓、吻合口进行性纤维化和狭窄，以及术后神经压迫相关疾病（尤其是在狭窄区域）。尽管Surgicel为自然血凝块形成提供了基质，但对于血小板计数下降或功能受到损害的凝血障碍病人，它无法奏效。
微纤维止血胶原
微纤维止血胶原（MFC），代表产品Avitene，是天然胶原蛋白的水溶性盐形式；由Hait于1969年发现并首次报道。这些纤维由纯化的牛皮胶原蛋白制成，富含有长度为1微米的微晶体，可促进血小板聚集和血小板内物质的释放。由于它能增强血小板功能，因此在血小板减少症（<10,000 / mL2）病人中无效，并且对凝血时间，凝血酶原时间和部分凝血活酶时间没有影响。由于它是一种外来蛋白，过量的MFC应该被去除，因为它可能会加剧感染或形成脓肿。在控制松质骨出血方面，MFC已被证实明显优于单纯的凝血酶粉(40%)，与凝血酶浸泡的明胶海绵（61％）相当，但效果不如凝血酶浸泡的明胶糊（75％-85％）。它也不会干扰骨愈合，并且与骨蜡不同，不会增加异物肉芽肿的风险。
静脉止血剂：
氨甲环酸和浓缩凝血酶原复合物
氨甲环酸(TXA)是一种合成的赖氨酸类似物，它能在血凝块内取代纤维蛋白与纤溶酶原结合，从而阻止纤溶酶的激活并抑制纤溶作用。S. Okamoto于1957年最早报道了TXA的使用，现在它已成为使用最广泛的抗纤维蛋白溶解剂之一。TXA在围手术期给药用于术前预防性止血，通常应用于外伤。
几项研究表明，使用TXA显著减少了术中和术后的出血量，同时减少了输血的需要，且不影响总体死亡率。它确实存在潜在的风险，因为有诱发死亡，心室纤颤和全面性癫痫发作的病例报道，特别在大剂量使用或鞘内使用时。造成这些后遗症的一种可能机制是，高剂量的TXA可从纤维蛋白凝块中渗出，损害相邻细胞与细胞外基质的粘附，而这种作用具有细胞毒性。
尽管没有得到FDA的批准，但像TXA这样的抗纤溶药物可用于脑出血(ICH)和蛛网膜下腔出血(SAH)以降低再出血率，虽然这会增加卒中风险。一项评估SAH病人早期应用TXA治疗结果的随机临床试验发现，早期再出血的发生率从10.8%降至2.4%，死亡率降低了80%。正在进行的ULTRA试验是应用TXA对SAH后再出血率影响的2/3期研究。TXA也已被纳入一些用于控制动脉瘤SAH后血管痉挛的治疗方案中。它也可用于治疗创伤性ICH，目前有研究正在评估其使用效果。
浓缩凝血酶原复合物(PCC)是另一种预防性止血药物。它由维生素K依赖的凝血因子II、VII、IX和X以及从人血浆中提取的蛋白质C和S组成。其主要用途是在急诊手术前或严重颅内出血时迅速逆转华法林和其他香豆素类抗凝剂的作用。正如Cartmill等人在2000年发表的论文中首次所指出的，它在神经外科急症情况下非常有效。他们在神经外科6例使用抗凝剂病人的急诊手术中使用PCC，在不到15分钟的时间内将病人的INR降至2以下。2007年的另一项神经外科相关研究报道，应用PCC 后病人INR在3分钟内降至安全水平（<1.5），总体手术时间与非抗凝病人的手术时间相当。2014年的一项研究表明，PCC比新鲜冷冻血浆降低INR的速度更快，目前已有更多的研究继续支持PCC应用于神经外科急症。
蛋白酶抑制剂可防止蛋白酶分解血栓。静脉注射蛋白酶抑制剂最早在1963年就开始用于神经外科手术。在20世纪70年代，500000U激肽释放酶抑制剂用于治疗术中出现的凝血障碍。1993年，拜耳公司推出了抑肽酶（Triazolyl），一种从牛肺中分离的天然蛋白酶抑制剂。抑肽酶在神经外科涉及大的脑动静脉畸形和血运丰富肿瘤手术时占有优势。上世纪90年代和本世纪初的研究发现，抑肽酶与肾衰竭、心脏病、卒中和死亡风险增加有关。因此拜耳公司在2007年应FDA的要求将该产品撤出市场。从那时起，蛋白酶抑制剂在神经外科手术中就不再使用了。
第三部分 热疗止血法
冲洗
在十九世纪末，冷水冲洗止血法与热水冲洗止血法的拥趸之间存在着分歧。但双方在两点上达成一致：两种温度最初都导致血管收缩以及冷水冲洗会进一步导致血管痉挛。热水冲洗支持者认为，尽管温水会导致血管舒张，可能增加出血的风险，但直接将热水应用于出血表面是一种有效的止血方法。
1886年，Milne Murray进行了用从36℉（华氏度）到123℉的水逐一冲洗兔子宫血管的动物实验。他表示虽然冷和热两种水的冲洗最初均可导致血管收缩，但热水冲洗后血管会持续较长时间的收缩状态。此外，冷水冲洗可引起8分钟以内强烈的反应性充血，而温水冲洗可恢复血管正常的静息状态。Horsely出席了爱丁堡产科协会会议，并聆听了Murray的与会演讲。他意识到：“我们需要一个既可以使小血管收缩又不会导致神经系统热凝的温度”。他得出结论温度应该在110℉到115℉之间。Cushing在1911年原版回忆录中指出，最满意的温度介于100℉到105℉。然而，早期并不是所有神经外科医生都喜欢冲洗。尽管冲洗已普遍被接受，Krause仍然是干燥无菌法的强烈支持者。
单纯烧灼和电烧灼
烧灼法，即通过热量来破坏组织，是最古老的止血方法之一。这一技法在外科技术专著中的描述，可以追溯到公元前600年的古印度。Hippocrates对烧灼法的使用也做了大量的描述，他写道“药不能胜，铁能胜。铁不能胜，火必胜”。
大约在公元1308年，法国伊珀尔的Jehan Ypreman描述了一种巧妙而简单的方法，即通过使用一张含有不同大小孔洞的铁片，使得动脉周围的组织免被烧灼：将孔眼定位在血管上方，并在其上施加炽热的烙铁，可同时最大程度地减少对周围组织的损害。
在中世纪，烧灼法取代了大多数其它形式的止血方法。它通常使用一个特殊的铁制器械，这些铁器会被加热直到金属变红为止。这种形式的烧灼法，被称为“fer d’argent” ，是一件麻烦的事情。或者，将滚烫的热油倒在伤口里。随后，Claude Andre Paquelin(1836-1905)发明了一种精巧的烧灼器，将一系列不同形状和大小的金属刀片或金属尖端安装在手柄上。这些金属尖端内部是空心的，其内填充了细铂丝，可以用苯蒸汽加热。在十九世纪八十年代，Paquelin的烧灼法被应用于为神经外科。
烧灼法的下一个主要进展是电烧灼，或用电热丝烧灼。电流通过电线，电线的电阻将电流转换为热能。1854年，德国外科医生Albrecht T. Middeldorpf (1824-1868)发表了首篇在外科手术中使用电烧灼止血的报道。Middeldorpf使用锌铂电池中的电流来加热细铂丝，通过这个工具可以同时进行组织剥离，破坏和止凝血。它最重要的电外科学工具包括一把电外科刀和一个电切割圈套，用来切除息肉状肿瘤，他们分别是现代电凝和电灼圈套器的直接起源。
Jacques-Arsène d’Arsonval（1851-1940），在1891年发现高频（即每秒数千次震荡）交流电并不会在生理上刺激肌肉，不像低频电流那样产生肌肉抽搐和疼痛。这为医学透热疗法和电外科学的发展奠定了基础。1907年，法国的Pozzi报道说，使用高频火花可以在距某些恶性生长物一段距离的地方将其有效地摧毁。他称之为“电灼疗法”。通过使用更高频率的电流直接接触，可以实现额外的局部脱水和凝血。1911年，W.L.Clark推出了一种新的电手术刀设备，它同时使用一个小的有源电极和一个较大的中性电极，更好的将切割限制在有源电极的阈值。他建议用“干燥化”一词来描述它的作用。
William T.Bovie教授是亨廷顿纪念医院的一名物理学家。他将电烧灼法推向现代标准，并在Harvey Cushing的帮助下，将其引入神经外科。由Cushing和Bovie开发的“Bovie仪器”是一个火花间隙发生器，它由两个被气隙分隔开的金属导电件组成，跟汽车火花塞类似。当电压升高到足以跨越气隙时，空气就会电离，并起到导体的作用。当这种仪器出现后不久，美国辛辛那提的Liebel-Flasheim公司对其进行了商业生产。Cushing被这个仪器的成功研制所鼓舞，以至于他把许多被认为无法手术的脑膜瘤和血管瘤病人召回手术。1926年，Harvey Cushing首次使用“Bovie仪器”对一位血运丰富的脑瘤病人进行了手术。手术三天前该病人进行了第一次手术，当时由于无法控制出血而不得不被中止。然而，这种手工制作的工具仍然有它的缺点。必须有一个熟练的助手操作其复杂的转换器，并且由于火灾的潜在危险导致吸入麻醉剂不能被使用。不久之后，一种更现代化的机器版产品被研发用以解决这些问题（图7A和B）。
图7.（A）William T. Bovie的电外科手术器械专利草图。(Used with permission from Bovie WT. Electrosurgical apparatus. Lieber Flarsheim Co, assignee. Patent US18 13902 A.January 18, 1928.)（B）Bovie仪器草图。(Used with permission from Surg Obs Gyn.1928;47:751-784.)（C）Cushing关于Bovie仪器开创性的文章标题。(Used with permission from Surg Gynecol Obstet. 1928;47:751-784.)
1928年，Cushing发表了一项在500例颅脑手术中应用Bovie仪器进行肿瘤止血的研究（图7C）。1927年，“囊内肿瘤摘除”和“充分止血”两个术语经常出现于Cushing的手术记录中。Cushing的第一个手术插图涉及后颅窝肿瘤的“电凝针”，标志着神经外科技术发展的一个里程碑（图8）。
图8.电凝针和电凝器械的示意图。该图经耶鲁大学Cushing中心许可使用。(Used with permission from J Neurosurg Pediatr.2004;100:225-231.)
Dusser de Barenne和Zimmerman在1935年左右研究了电外科学对大脑的影响。他们使用了一种能将温度精确控制在122℉到176℉之间(50℃到80℃)的加热元件，记录了通过此元件在不同加热时长（30秒到5分钟）时对猴子大脑皮层的破坏程度。他们得出结论，在122℉（50℃）或更高的温度下，仅仅暴露30秒，就会导致大脑皮层最表层的神经细胞死亡。
像Bovie这样的火花间隙发生器损耗很快，并且经常需要维修。在20世纪70年代初期，早期电外科设备中的真空管被印刷电路板和晶体管所取代，它们比火花间隙发生器更紧凑、更可靠、更安全。
双极电凝
1940年，美国贝勒医学院的James Greenwood首次使用了双极电凝。1953年，Edward Malis在耶鲁大学推出第一台真正的双极电凝，并于1966年投入市场广泛使用。
双极电凝的引入是神经外科医生成为“显微外科医生”的重要一步。除了开创更安全、更有效的显微外科烧灼器外，“不粘”金属表面的设计也进一步提高了这一重要器械的功能。这项新技术能够更好地控制出血，在安装了起搏器和除颤器的病人中使用亦为安全，并且能将软组织切除。它也不需要接回路地垫。最重要的是，双极电凝可以对使用单极电凝会出现危险的区域，如颅神经、脑干、小脑动脉或第四脑室附近的小血管进行精细烧灼。尽管存在组织电阻，它的低阻抗输出确保了电压是恒定的。它同时也更安全，因为双极切割和电凝的功率不到单极电外科手术所需功率的四分之一。
激光
1960年，加利福尼亚州休斯研究实验室的研究员Theodore Maiman详细介绍了第一台可操作激光器。它使用红宝石介质可产生694nm波长的激光脉冲。1964年，新泽西州贝尔实验室的Kumar Patel描述了一种以二氧化碳为介质制造的1060nm波长的连续分子激光。1965年，Fine和Earle在实验中首次将激光用于大脑。他们在健康小鼠颅骨上使用了单一高能红宝石激光脉冲，结果是立即杀死了它们。最终，通过控制激光能量在神经组织中产生了界限清晰的损伤。由于激光对颅腔内容物的损伤是可控的，因此激光被用于硬膜下和蛛网膜下腔出血的研究模型中。与高功率脉冲激光不同的是，1964年的研究表明，低功率脉冲激光可选择性杀死癌细胞。
最终，连续聚焦激光的出现提高了切割精度并产生汽化。因为二氧化碳激光对邻近组织几乎没有造成热损害，故被认为是最好的切割工具。1967年发明的氩激光使用了这种技术。该激光波长488-516nm，可覆盖较广的组织区域。因为激光束是可被血红蛋白吸收的，这使得凝血更为有效。在20世纪80年代后期，Brown等人证明了Nd: YAG激光 (1060-1340 nm)具有穿透组织较深区域进行光凝和肿瘤消融的能力（图9）。
图9.Nd:YAG激光器照片
神经导航，MRI热疗和导管系统的发展使外科医生能够将激光定位于特定位置，这些都对1983年激光间质内热疗（LITT）的发展做出了贡献。LITT通过激光加热使靶病灶产生凝固性坏死，已日益成为治疗癫痫，颅内和脊柱肿瘤及放射性坏死的重要选择。目前，两个主要的LITT系统分别是使用980nm波长激光二极管的Visualase(美敦力公司，爱尔兰都柏林)和使用1064nm波长Nd:YAG激光器的NeuroBlate (Monteris Medical公司，美国明尼苏达州普利茅斯市)。虽然1064nm波长的激光组织穿透性更强，但980nm波长的激光加热速度更快。
射频止血系统
射频止血系统于2012年1月获得FDA批准用于外科手术，该医疗设备使用transcollation专利技术，包括由两个双极电极提供的脉冲射频和导电液体(如生理盐水)的组合。该系统由发生器和一次性探头组成，探头将组织加热至100℃，而导电液体可均匀地将能量导入组织，保持尖端清洁，避免了组织干燥、大量冒烟等过热风险。这样就可以完全有效地使血管、骨骼和其他软组织凝固，从而最终减少出血、输血率和缩短手术时间。其他种类的电凝系统则会使周围组织焦化，如果焦痂脱落，就会导致更多的出血。射频止血系统的另外好处是能够在关键结构附近控制硬膜外出血，并可提高手术视野的可见度。
在撰写本文时，很少有研究评估射频止血系统在神经外科中的安全性和有效性。2014年的一项研究回顾了10名接受脑肿瘤切除术的病人使用射频止血系统的情况。所有病人均获得了有效的止血效果。该小组得出的结论是：射频止血系统可减少失血，缩短手术时间。另一项研究探讨了它对青少年特发性脊柱侧弯术中的疗效，在所有病例中均可有效止血，并减少了输血需求。
神经外科止血简史
Danika Paulo1, Alexa Semonche1, Osamah Choudhry2, Fawaz Al-Mufti3, Charles J. Prestigiacomo4,
Sudipta Roychowdhury5, Anil Nanda1, Gaurav Gupta1
From the 1Rutgers Robert Wood Johnson Medical School,Department of Neurosurgery, New Brunswick, New Jersey,USA; 2New York University, Department of Neurological Surgery, New York, New York, USA; 3University Hospital,Department of Neurology, Newark, New Jersey, USA;4Rutgers New Jersey Medical School, Department of Neurosurgery, Newark, New Jersey, USA; and 5Robert Wood Johnson University Hospital, Department of Radiology, New Brunswick, New Jersey, USA
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